Article de recherche: La progression de l'inflammation dans la maladie de Lyme
INTRODUCTION
La maladie de Lyme est une infection virulente à transmission vectorielle pouvant toucher n’importe qui. Au Québec, cette « épidémie silencieuse » est devenue une pathologie à déclaration obligatoire depuis 2003. Au Canada, le nombre de cas déclarés a été multiplié par dix entre 2011 et 2019 et risque de progresser davantage dans la prochaine décennie. Cette infection multi-systémique est très complexe et encore mal comprise lorsqu’elle devient chronique. On observe un lien entre le moment d’intervention du traitement (ou son absence) et le développement d’une affection généralisée. Plus l’intervention est tardive, plus les personnes infectées semblent développer une inflammation chronique et un état similaire aux maladies auto-immunes.
Nous avons intérêt à comprendre davantage comment l’inflammation semble être à la fois un précurseur et une conséquence de la progression de la maladie vers les stades chroniques ainsi que l’impact qu’ont les traitements antibiotiques à long terme sur l’organisme. Dans le but de simplifier la compréhension du sujet, ce texte se concentre uniquement sur l’infection à borrelia sans considérer les co-infections possibles, qui constituent en soi d’autres sujets de recherche à part entière. [4]
MALADIE DE LYME: UNE INFECTION PRÉDISPOSANT À L’INFLAMMATION SYSTÉMIQUE
Définition
La maladie de Lyme est une pathologie zoonotique causée par la bactérie spirochète Borrelia. La transmission vectorielle se fait par la morsure de tiques infectées du genre Ixodes, notamment les tiques à pattes noires. Lors d’un diagnostic et d’un traitement rapide, les personnes atteintes récupèrent généralement après un traitement antibiotique. Si toutefois non traitée, l’infection peut se généraliser et devenir une maladie multi-systémique complexe. La forme particulière en tire-bouchon des spirochètes et leur capacité à réorganiser leur code génétique leur permet de s’adapter rapidement à leur environnement, de s’évader du système immunitaire et de se nourrir facilement des tissus de l’hôte, ce qui rend le traitement parfois très difficile. [4]
Manifestations cliniques
Trois stades d’infection de la maladie de Lyme sont reconnus par le système allopathique, allant de l'aigu au chronique et pouvant se juxtaposer avec des périodes de latence, surtout chez les patients non traités. Les symptômes dépendent du type de bactérie qui envahit l'organisme. On compte trois espèces majeures de bactéries Borrelia: burgdorferi, l’espèce prédominante en Amérique du Nord, donne davantage de symptômes arthritiques lors de sa propagation dans l’organisme, tandis que les souches afzelii et garinii, plus communes à l’Europe et l’Asie, génèrent moins d'inflammation articulaire mais davantage de symptômes inflammatoires neurologiques et cutanés. Les catégories ci-dessous résument les symptômes potentiels les plus communs de l’infection à B.burgdorferi. [4][6]
Infection localisée précoce - Incubation de 3 à 30 jours
Inflammation localisée et symptômes signes d’infection aigüe dont certains ressemblant à la grippe:
Érythème migrant
Fièvre- Fatigue
Maux de tête
Myalgie
Douleurs articulaires
Lymphadénopathie
Infection disséminée précoce - Moins de 3 mois
Dispersion bactérienne via le sang et la lymphe. Début des atteintes variées vers les tissus conjonctifs riches en collagène:
Faiblesse générale
Lésions multiples d’érythème migrant
Méningite aseptique
Neuropathie crânienne
Paralysie du nerf facial
Difficultés cognitives subtiles
Troubles cardiovasculaires
Infection disséminée tardive - 3 à 6 mois
Atteintes multi-systémiques avec inflammation chronique surtout au niveau musculosquelettique et neurologique:
Arthrite chronique
Kyste poplité
Méningite
Encéphalopathie
Myélite
Neuropathie crânienne
Radiculopathie
Polyneuropathie axonale
LA RÉPONSE DE L’ORGANISME FACE À L’INFECTION
L’importance de la réaction inflammatoire
L’inflammation est un processus physiologique temporaire et réversible qui sert à protéger et défendre l’organisme des agressions diverses ainsi qu’à réparer les tissus lésés. Elle est définie par quatre signes: rougeur, chaleur, douleur et tumeur (ou oedème). Elle commence par une phase de reconnaissance par les globules blancs résidents (leucocytes) qui détectent la présence de micro-organismes étrangers lors d’une lésion (comme la piqûre de tique).
Après contact avec l’antigène, ils génèrent des médiateurs chimiques pro-inflammatoires (cytokines et chimiokines) pour attirer d’autres cellules immunitaires sur le site. L’histamine (un type de cytokine) génère une vasodilatation des vaisseaux sanguins locaux et une augmentation de la perméabilité tissulaire pour permettre le passage d’autres cellules immunitaires du sang vers les tissus affectés. L’augmentation de l’afflux sanguin localisé est responsable de la rougeur et de la chaleur, tandis que la douleur et la tuméfaction sont causées par le passage des cellules et l’augmentation du plasma dans les tissus.
Les cellules faisant partie du système immunitaire inné éliminent directement les pathogènes via la phagocytose. Certaines d’entre elles présentent ensuite à la surface de leur membrane une trace de l’antigène (peptide) afin d’éduquer les cellules du système immunitaire acquis (lymphocytes T et B) à reconnaître le pathogène, ce qui plus tard contribuera l’immunité adaptative.
Une fois l’agression maîtrisée, la réaction inflammatoire s’arrête et entre en phase de résolution. Les cellules réparatrices (fibroblastes) synthétisent du collagène pour restaurer les tissus affectés et certaines cytokines anti-inflammatoires (tels que IL-10) remplacent progressivement les médiateurs inflammatoires pour inhiber ainsi leur action. À mesure que les tissus se régénèrent, l’inflammation se résorbe et la zone affectée retourne à l’état normal. [5]
Il est important de comprendre que l’inflammation aiguë est bénéfique car elle participe à la défense immunitaire innée qui agit rapidement sur l’élimination des pathogènes. Par contre, si elle échoue et que la réponse inflammatoire persiste, le passage à la chronicité peut causer des dommages aux tissus environnants et contribuer au développement de conditions chroniques ainsi qu’à des réactions auto-immunes, et ce, même une fois les agents pathogènes détruits.
La progression de l’inflammation selon la propagation de la borréliose
B.burgdorferi stimule l’inflammation de deux façons générales: en produisant elles-mêmes des cytokines pro-inflammatoires et en stimulant l’organisme à en produire en réponse à l’infection. Les mécanismes sont variés et peuvent se chevaucher.
Dès que les bactéries se retrouvent dans le sang, elles se fixent sur les parois endothéliales et utilisent un organe moteur (flagelline) pour se déplacer. La flagelline stimule la libération du facteur NF-kB par les cellules endothéliales, une protéine impliquée dans la régulation de l’inflammation et la défense immunitaire, dont l’activation des cellules phagocytaires. Plutôt que d’être affectés, les spirochètes utilisent cette influence phagocytaire pour les aider à décomposer les tissus dont ils veulent se nourrir. Ils se comportent davantage comme des parasites que des bactéries car ils n’ont pas la capacité de produire les nutriments dont ils ont besoin. Ils les soutirent de leur hôte, ce qui génère également de l’inflammation en causant des lésions tissulaires.
Une activité élevée de NF-kB est associée au développement de plusieurs maladies auto-immunes inflammatoires. Son inhibition constitue une piste de traitement thérapeutique potentielle car elle limiterait les bactéries à se nourrir des tissus de l’hôte, ce qui diminuerait non seulement les dommages causés aux tissus de l’organisme mais aussi la prolifération bactérienne par manque de nutriment, donc une double réduction de la réponse inflammatoire. [1]
Pour migrer du sang aux tissus, ils produisent et stimulent également la libération de cytokines pro-inflammatoires pour relâcher les jonctions serrées des vaisseaux sanguins et leur permettre de passer par des lésions vasculaires vers la matrice extracellulaire. Les spirochètes de Lyme ont une prédilection pour les tissus riches en collagène et en acide hyaluronique où ils génèrent de l’inflammation et dégradent ces derniers pour s’en nourrir via des enzymes (hyaluronidase) qui décomposent l’acide hyaluronique. La matrice extracellulaire est plus souvent atteinte car elle est non seulement riche en nutriments recherchés par les bactéries, mais est aussi une zone où il y a moins de cellules immunitaires et de présence d’antigènes que dans le sang et la lymphe, ce qui permet aux bactéries de s’évader plus facilement du système immunitaire. [1][5]
Les endroits où les tissus sont dégradés correspondent aux emplacements où les symptômes inflammatoires apparaissent et à la progression de la maladie vers les stades disséminés. En date de 2023, le Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec rapporte que les systèmes les plus touchés par B.burgdorferi sont les systèmes musculosquelettiques (25 à 60% des cas), cutanés (10 à 50%), neurologiques (10 à 25%) et cardiovasculaires (5 à 10%).
Une fois installées dans les tissus, les bactéries inhibent la régénération du collagène produite par les protéines réparatrices (fibronectines) ce qui, en plus de la dégradation faite par celles-ci, retarde ou empêche le processus de guérison et entretient l’inflammation à long terme. Si la maladie n’est pas diagnostiquée ou traitée, les symptômes inflammatoires peuvent persister des mois à des années. Le terme « maladie de Lyme chronique » varie selon les auteurs mais réfère à des patients dont les tests sérologiques sont négatifs et qui présentent des symptômes non spécifiques ne remplissant pas les critères de définition nosologique de la maladie de Lyme. [1][4]
Ce qui est à retenir est que la manière dont les médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires interagissent détermine l’évolution de la maladie. Soit vers une guérison, soit vers des symptômes persistants qui mènent vers la chronicité. Le paradoxe est que si l’inflammation aiguë ne détruit pas le pathogène, non seulement la réponse inflammatoire persiste à long terme, ce qui contribue à endommager davantage les tissus, mais cela permet aux spirochètes de proliférer davantage et de générer eux aussi de l’inflammation. C’est un cercle vicieux complexe et difficile à briser.
L’IMPACT DE L’ANTIBIOTHÉRAPIE
La réaction Jarisch Herxheimer:
Quand les antibiotiques sont « trop » efficaces
Cette réaction est un phénomène temporaire qui se produit dans les 2h à 24h suivant un traitement par antibiotiques chez les patients infectés par des spirochètes. La destruction en grande quantité de bactéries libère des toxines, ce qui génère une réponse inflammatoire aiguë et une aggravation momentanée des symptômes du patient. Cela génère une augmentation de certaines cytokines pro- inflammatoires (IL-6, IL-8 et TNF) résultant en l’apparition de fièvre, nausées, vomissements, maux de tête, myalgies, éruptions cutanées ou d’autres malaises comme des troubles cardiovasculaires.
Les réactions de « Herx » dans l’infection de Lyme touchent 7 à 30% des patients. Bien qu’elles soient moins graves que dans les infections à syphilis, elles restent néanmoins à prendre au sérieux. Même si elles sont transitoires et se résorbent habituellement par elles-mêmes, elles exacerbent l’inflammation déjà présente dans l’organisme ce qui contribue à augmenter les dommages fait par les bactéries et diminue la capacité du système immunitaire à combattre l’infection. À noter que certains produits naturels aux propriétés bactéricides peuvent également causer des réactions d'Herxheimer comme les antibiotiques.
La conduite à tenir en prévention de ces réactions débute par l’éducation du patient sur la nature temporaire de la réaction ainsi qu’à s’assurer qu’il n’y a pas d’allergies aux antibiotiques. Dans le cas où un « Herx » se manifeste, on administre généralement des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour contrôler la réaction inflammatoire. Malgré cette solution, le corps doit quand même éliminer les déchets générés par les bactéries alors que l’organisme est affaibli. En phytothérapie, l’approche consiste aussi à supporter les organes émonctoires dans leur processus d’élimination afin de réduire la surcharge des toxines dans l’organisme, ce qui diminue l’inflammation en adressant la cause de la réaction plutôt qu’uniquement ses conséquences. [1][2]
La répercussion des traitements « anti-biotiques » à long terme
L’utilisation prolongée d’antibiothérapie (doxycycline, amoxicilline et céfuroxime axétil) est problématique car il s’agit d’antibiotiques à large spectre. Cela signifie qu’ils ne ciblent pas spécifiquement B.burgdorferi, ils ont une action destructrice sur le microbiote aussi, pouvant mener vers une dysbiose. Le microbiote fait partie de nos premières défenses immunitaires et joue un rôle crucial dans la résistance contre la colonisation par des micro-organismes indésirables. Un déséquilibre de la flore intestinale crée un environnement propice aux pathogènes opportunistes tels que B.burgdorferi. Les bactéries qui échappent aux antibiotiques sont les souches plus résistantes et ce sont celles-là qui se répliqueront par la suite. Une infection qui persiste et gagne du terrain rend nécessaire l’adjonction d’autres traitements, ce qui engendre un cercle sans fin.
L’utilisation d’antibiotiques à long terme est désormais déconseillée car les risques pour la santé dépassent les bénéfices. Le manque de traitements allopathiques alternatifs lorsque les symptômes perdurent est problématique et peut contribuer à la progression de l’infection. Un microbiome en santé contribue à la résistance contre les pathogènes et ainsi à la prévention du développement de l'inflammation chronique. Donc le maintien d’une flore intestinale en santé peut être considéré comme une solution de traitement complémentaire contre l’infection de Lyme. [1][7]
Le syndrome de la maladie de Lyme post-traitement:
Quand l’inflammation persiste au-delà des antibiotiques
Quelques hypothèses:
La majorité des patients traités par antibiothérapie au stade précoce de la maladie se rétablissent adéquatement, cependant 10 à 20% de ces personnes continuent à avoir des symptômes persistants après le traitement. En date de 2023, la médecine allopathique ne reconnaît pas cet état comme une maladie et les autorités ne s’entendent pas sur la terminologie exacte ou sa définition.
Le terme le plus couramment utilisé en anglais par les associations de maladie de Lyme au Canada et aux États-Unis ainsi que dans la littérature grise est « Post-Treatment Lyme Disease Syndrome » (PTLD ou PTLDS), que l'on peut traduire par le « syndrome de la maladie de Lyme post-traitement ». Le Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec définit cet état comme une persistance des symptômes pendant plusieurs semaines à plusieurs mois après un traitement d’antibiothérapie approprié au stade de la maladie. Ces symptômes comprennent majoritairement des myalgies et arthralgies, de la fatigue, ainsi que des troubles neurologiques (difficultés cognitives). Le défi à définir le « PTLDS » est le manque de biomarqueurs objectifs et quantifiables distinguant ce syndrome des autres stades d’infection. Son étiologie est incertaine, mais plusieurs hypothèses expliqueraient pourquoi l’inflammation persiste. [1][4][6]
1) La présence de co-infections est à considérer. Les antibiotiques sont des traitements qui luttent contre les bactéries, ils peuvent alors être efficaces contre certaines co-infections également d’origine bactérienne (comme Anaplasma et Ehrlichia). Toutefois, dans les cas où elles sont d’origine parasitaire, fongique ou virale, les antibiotiques n’auront aucune efficacité. Si elles demeurent non identifiées et traitées, la présence de ces micro-organismes supplémentaires maintient la réponse immunitaire et inflammatoire en activité. [4][6]
2) Il est possible que les spirochètes survivent après l’antibiothérapie. Il ne s’agit pas d’une antibiorésistance à proprement parler, mais davantage d’évasion aux antibiotiques de différentes manières. Cela s’explique, entre autres, par un cycle de reproduction plus lent (12 à 24h) que la plupart des autres bactéries (20 minutes). Étant donné que les antibiotiques s’attaquent aux parois cellulaires lorsque les bactéries se divisent et en forment de nouvelles, ils sont moins vulnérables à l’antibiothérapie. Lorsque leur environnement devient hostile, les spirochètes de Lyme ont aussi la capacité d’altérer leur structure pour s’enkyster et peuvent conserver cette forme en dormance très résistante sans se reproduire jusqu’à 10 mois. Donc ils peuvent survivre au-delà des périodes de traitement car la prise d’antibiotique est généralement recommandée de deux semaines à quelques mois. Ainsi, l’infection et l’inflammation persistent. [1]
3) Des lésions tissulaires peuvent être encore présentes après la fin de l’infection. Après traitement, 10% des patients développent une synovite persistante. On nomme cette condition «l’arthrite de Lyme réfractaire aux antibiotiques». Ces observations démontrent une réponse immunitaire dérégulée caractérisée par des quantités élevées de cytokines pro-inflammatoires (IFNγ) ainsi que des quantités inadéquates de médiateurs anti-inflammatoires (IL-10). B.burgdorferi ne serait plus présente dans la synovie après les traitements, mais son antigène (B.burgdorferi peptidoglycane) pourrait persister et générer une suractivité du système immunitaire. Les conséquences de cette synovite comprennent des lésions vasculaires chroniques, une réaction auto-immune des lymphocytes T et B et une prolifération excessive des fibroblastes menant vers une fibrose. L’histologie démontre des lésions synoviales semblables à celles rencontrées dans d’autres pathologies inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde et arthrose), avec davantage de dommages microvasculaires et une désorganisation des fibres de collagène (Figure 1). [3][4]
CONCLUSION
La maladie de Lyme est une infection très complexe générant une inflammation difficile à maîtriser. Plus l’intervention est tardive, plus les patients sont à risque de développer des troubles multi- systémiques d’origine inflammatoire ainsi que des réactions auto-immunes. À la lumière de ces connaissances, la prévention de l’inflammation, l’entretien d’un microbiote en santé et la régénération tissulaire devraient faire partie des traitements complémentaires afin de prévenir le développement des stades tardifs de la maladie. L’utilisation de plantes médicinales et de suppléments offrent une piste de solution complémentaire considérable car ils ne génèrent pas d’effets secondaires et sont généralement bien tolérés à long terme.
L’emploi de plantes anti-bactériennes spécifiques contre ont déjà démontré une bonne efficacité pour traiter cette pathologie [1]. L’utilisation de suppléments d’acide hyaluronique et de collagène constituent également un traitement supplémentaire potentiel pour pallier aux dommages tissulaires causés par les bactéries. En bref, la médecine allopathique gagnerait à collaborer davantage avec l’herboristerie afin d’augmenter le taux de réussite des traitements contre cette épidémie silencieuse.
Après tout, la santé de la population n’est-elle pas un objectif commun?
RÉFÉRENCES
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Lochhead,RobertB.,etal.“Lymearthritis:linkinginfection,inflammationandautoimmunity.” NCBI, Nature Reviews Rheumatology, 5 July 2021, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9488587/. Consulté le 1er mai 2023.
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SantéCanada.“MaladiedeLyme:Pourlesprofessionnelsdelasanté.”Canada.ca,15novembre 2022,https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/maladies/maladie-lyme/pour- professionnels-sante-maladie-lyme.html. Consulté le 26 mai 2023.
Zeng,M.Y..etal.“Mechanismsofinflammation-drivenbacterialdysbiosisinthegut.”Mucosal Immunology, Janvier 2017, https://www.mucosalimmunology.org/article/S1933- 0219(22)00618-3/fulltext. Consulté le 10 juin 2023.
© Roxane Gautron 2023 - Travail de synthèse d'anatomie pour l'Académie Heb'Holiste.